New York City im Jahre 1896: Zur Blütezeit ihres wirtschaftlichen Aufschwungs wird die von enormem Reichtum, extremer Armut und großer technischer Innovation geprägte Stadt von einem Sealeb Carrs Bestseller basierenden Serie bilden der als Alienist bekannte Psychologe Dr. Laszlo Kreizler (Daniel Brühl), der Zeitungsillustrator John Moore (Luke Evans) und die junge Sekretärin Sara Howard (Dakota Fanning) ein ungewöhnliches Team gesellschaftlicher Außenseiter, das sich völlig neuartiger psychologischer und früher forensischer Ermittlungstechniken bedient, um einen der ersten Fälle serieller Morde in New York City aufzuklären.