Kara Danvers wiegt sich nicht mehr in der Sicherheit, Cat Grants Assistentin bei Catco Worldwide Media zu sein, weil sie herausfinden möchte, was sie wirklich mit ihrem Leben anstellen will. So arbeitet sie weiter mit Hank Henshaw und ihrer Adoptivschwester Alex beim DEO als Supergirl, um die Bürger von National City zu schützen und ihren verschwundenen Vater Jeremiah und das geheime Forschungslaborprojekt Cadmus zu suchen. Auf dem Weg dorthin verbündet sie sich in der zweiten Staffel von Supergirl mit ihrem kryptonischen Cousin Kal El/Superman, um neue irdische und außerirdische Bösewichte aus dem DC Universe zu bekämpfen, während sie versucht, ihr geschäftiges Leben als Superheldin und ihr Privatleben mit ihren Freunden/Verbündeten James Olsen und Winn Schott unter einen Hut zu bringen.