San Francisco: Eine neue Form des T-Virus ist ausgebrochen, das sich unkontrolliert verbreitet. Jill Valentine versucht, das Chaos in Schach zu halten, während Chris auf den Spuren einer mysteriösen mutierten Seekreatur ist, deren Lieblingsspeise Walfleisch zu sein scheint. Gleichzeitig ist Leon damit beauftragt, einen entführten DARPA-Wissenschaftler zu retten. Die Teams erkennen schnell, dass sich die Wege ihrer Fälle in Alcatraz Island kreuzen, und so gehen sie dem Grauen, das unter der Insel lauert, gemeinsam auf den Grund.