Als Sam Wilson (Anthony Mackie) die Rolle des Captain America übernimmt, trifft er sich mit dem frisch gewählten US-Präsidenten Thaddeus Ross (Harrison Ford) und findet sich bald inmitten eines internationalen Konflikts wieder. In einem Wettlauf gegen die Zeit muss Sam die Hintergründe eines skrupellosen, globalen Komplotts aufdecken, bevor der wahre Strippenzieher die gesamte Welt rot sehen lässt.