Der Begriff HiME steht für Highly-advanced Materializing Equipment und bezeichnet zwölf Mädchen, die übernatürliche Fähigkeiten besitzen. Zu erkennen sind die Mädchen an einem Mal, das sich an einer Stelle ihres Körpers verbirgt. An ihrem ersten Schultag an der Fuuka Akademie erfährt die 16-jährige Mai, dass auch sie eine HiME ist, deren Kräfte sich allerdings noch nicht entwickelt haben. Fortan muss Mai lernen, mit der neuen Situation umzugehen und ihre Fähigkeiten so zu nutzen, dass sie die anderen HiME bei deren Kampf gegen das Böse unterstützen kann