In einer nahen Zukunft wird ein mechanisches Exoskelett namens Infinite Stratos (kurz IS) als Waffensystem entwickelt. Die IS-Akademie ist die Ausbildungsstätte für die Piloten des Infinite Stratos. Dieses kann jedoch nur von Frauen bedient werden, weshalb Mädchen aus aller Welt zur Ausbildung in die Akademie kommen. Unter ihnen befindet sich aber auch ein Junge - Ichika Orimura. Es stellt sich heraus, dass er weltweit der einzige Mann ist, der ebenfalls das IS bedienen kann. So tritt er nun die Ausbildung an und trifft in der Akademie auf seine Sandkastenfreundin Houki Shinonono...