Im Japan des 14. Jahrhunderts wird ein abgelegenes Dorf von einem wild gewordenen Eber angegriffen. Der junge Prinz Ashitaka kann den Eber zwar töten, wird jedoch selbst verletzt. Die Verletzung scheint harmlos und ist doch sein Todesurteil: Der Eber war kein gewöhnliches Tier, sondern ein rachsüchtiger Gott, der durch den Hass auf die Menschen zu einem Dämon geworden ist und Ashitaka mit einem tödlichen Fluch belegt. Um ein Gegenmittel zu finden, macht er sich auf die weite Reise nach Westen und gelangt dabei in die Heimat des Ebers Nago, dem ehemaligen Beschützer des Waldes. Dort tobt ein erbitterter Kampf zwischen den Bergarbeitern einer kleinen Stadt und den Tiergöttern, die von einem jungen Mädchen namens Prinzessin Mononoke angeführt werden ...