Die Serie spielt im Amerika der nahen Zukunft, in dem ein erbitterter Bürgerkrieg tobt. In diesem Szenario befindet sich die unerschrockene Sanitäterin Alma Ortega (Rosario Dawson) seit acht Jahren unermüdlich auf der Suche nach ihrem vermissten Sohn. Da sie keine andere Möglichkeit mehr sieht, beschließt Alma, sich Zugang zu dem einzigen Ort zu verschaffen, an dem sie bisher nicht suchen konnte: Manhattan.

Der Stadtbezirk, nun zur entmilitarisierten Zone (Demilitarized Zone, DMZ) erklärt, wird von rivalisierenden Gruppierungen beherrscht, die sich gnadenlose Machtkämpfe liefern...