Aus der Asche alter Konflikte erhebt sich ein neuer Terror. Die Umbrella Corporation und ihre tödlichen Viren wurden vernichtet und eingedämmt. Doch eine neue, noch gefährlichere Bedrohung ist aufgetaucht. Jahre nachdem er die Ereignisse in Raccoon City überlebt hat, kämpft Chris Redfield auf der ganzen Welt gegen die Geißel der bioorganischen Waffen. Als Mitglied der Bioterrorism Security Assessment Alliance (BSAA) wird Chris nach Afrika geschickt, um einen biologischen Kampfstoff zu untersuchen, der die Bevölkerung in aggressive und beunruhigende Kreaturen verwandelt. Zusammen mit einer anderen BSAA-Agentin vor Ort, Sheva Alomar, müssen die beiden zusammenarbeiten, um die Wahrheit hinter den beunruhigenden Ereignissen herauszufinden.

Resident Evil 5 führt einen revolutionären neuen Koop-Modus in die Serie ein, der es den Spielern ermöglicht, die Angst gemeinsam zu erleben, während der Terror aus dem Schatten ans Tageslicht tritt.