Spezialagent Leon S. Kennedy begibt sich in Resident Evil 4 auf Rettungsmission: Die Tochter des U.S.-Präsidenten ist entführt worden. Auf seinem Weg durch ein abgelegenes Dorf in Europa entdeckt Kennedy eine neue Gefahr fernab der traditionellen zombiefizierten Gegner aus vorherigen Serienteilen. Er nimmt den Kampf auf gegen neue monströse Kreaturen, die durch ihre Infektion mit parasitären Organismen namens Las Plagas zu aggressiven Wesen mutiert sind. Die Entführung sowie willenlose Dorfbewohner stehen dabei in unmittelbaren Zusammenhang mit der mysteriösen Kultgemeinschaft Los Illuminados.